Cuando en junio de 1932 estallaron las primeras trifulcas, los bolivianos estaban absolutamente seguros de una rápida victoria. Su país era más rico y mucho más poblado que el Paraguay y sus fuerzas armadas eran más grandes, tenían un superior cuadro de oficiales y estaban bien entrenadas y bien provistas. Estas ventajas no fueron decisivas a causa del impresionante celo de los paraguayos defendiendo a su patria y que entendían que las bases de su nacionalidad tenían firmes raíces físicas. No podrían aceptar jamás que las pretensiones bolivianas abarquen exactamente la mitad de su territorio nacional. Los paraguayos, muy motivados, conocían perfectamente la geografía del Chaco que los bolivianos y por eso, de manera fácil pudieron infiltrarse en las líneas bolivianas, rodear fortines y capturar suministros. Contrariamente, los indios del Altiplano boliviano fueron reclutados en el ejército boliviano a fuerza pero que no tenían un genuino interés en la guerra y jamás se adaptaron al inclemente clima del Chaco como los nativos paraguayos. Como si fuera poco, el suministro entrecortado, los caminos pobres y las malas logísticas impedían la campaña boliviana. Los paraguayos se mostraron más unidos que los bolivianos, por lo menos inicialmente, como que el presidente Eusebio Ayala y el coronel Estigarribia trabajaron muy bien juntos.

Esa guerra cimentó el ascenso definitivo de la lengua guaraní como segunda lengua nacional debido al uso de la misma como código radial en el ejército. Como los bolivianos no repararon en ese detalle aparentemente nimio, no supieron luego hacer inteligencia contra el Paraguay.

El 15 de junio de 1932, los bolivianos iniciaron las hostilidades tomando el fortín Carlos A. López a orillas del lago estratégico Pitiantuta pero un mes después tropas comandadas por el capitán A. Palacios recuperaron esa posición con un terrible costo. Mas Bolivia tomó Boquerón que estaba a escasos kilómetros de Asunción más otros fortines menores. Paraguay solicitó tregua para conversar pero Bolivia fue decidida a ir más allá de todo.

En medio de una guerra, una admirable práctica democrática se puso en marcha: Guggiari (que hacía una segunda presidencia después de su renuncia) entrega el mando presidencial a Eusebio Ayala quien era conocido por su pacifismo pero ante la adversidad no dudó en anteponer su patriotismo. Puso a un civil, Justo Pastor Benítez en la cartera de Guerra y Marina, un caso insólito en medio de una contienda bélica. Luego otorgó el mando práctico de las tropas al coronel Estigarribia.

Sin pausas, Paraguay pasó a la ofensiva atacando Boquerón. Éste formidablemente defendido por los invasores fue rendido el 29 de septiembre de 1932 tras 20 días ininterrumpidos de combates duros, diversas escenas de heroísmo y enormes penurias. Fue la retirada general boliviana. El resto del país sintió eso como una gran inyección de moral positiva: vio que un ejército pequeño pero bien equipado de un país con escasos recursos había ganado una batalla. Desde Curupaity, Paraguay no había tenido una victoria tan resonante pero esta ocasión la sensación de ganar una guerra era muy cierta.

Bolivia tuvo que recurrir como comandante de sus tropas al general alemán veterano de la Primera Guerra Mundial, Hans Kundt. Logró parar la arremetida paraguaya en Saavedra pero fracasó en su ofensiva en Nanawa en enero de 1933.

Entretanto hubo mediaciones para la paz. Los EEUU propusieron un plan visiblemente favorable a Bolivia. Paraguay tuvo el tino de rechazarlo. De los vecinos, solo Argentina ayudaba bajo la mesa a los guaraníes con proyectiles, combustible y recursos varios. Hasta el futuro presidente argentino Perón, entonces mayor del ejército vecino, había sido coordinador de esos traspasos en Paso de los Libres en el sudoeste paraguayo vestido de coronel paraguayo para evitar una probable captura y fusilamiento como violador de la "neutralidad" argentina (a causa de esa colaboración, Perón años después fue general honorario del Ejército Paraguayo). Los chilenos y brasileños esta vez apoyaron en menor grado a Bolivia para crear un peso extra en el equilibrio del Plata. Días más tarde ya en febrero de 1933, Argentina y Chile propusieron un plan que esta vez Paraguay aceptó pero Bolivia no, confiada en Kundt. Mas el alemán se llevó una fea derrota militar en Toledo a fin de mes.

Paraguay declaró oficialmente la guerra el 10 de mayo de 1933. Eso ocasionó que Bolivia no pudiese aprovisionarse libremente a través del Pilcomayo y del Océano Pacífico a través de Chile.

Para julio de 1933, Bolivia lanzó un ataque generalizado contra varios fortines incluyendo la importante plaza de Nanawa. Fracasó con grandísimas pérdidas humanas. El enigmático y lacónico Estigarribia (descrito así por el gran Augusto Roa Bastos en una obra suya) sentenció una ofensiva con fines de exterminar el ejército boliviano.

Estigarribia ascendido a general (por primera vez el ejército nacional estuvo conducido por un general. No tendría otro luego durante la contienda), sitió a los bolivianos en Pampa Grande y Pozo Favorito en septiembre de 1933 para luego obligar en el 11 de diciembre de 1933 la entrega de las armas al grueso del ejército invasor tras una catalizadora victoria en Campo Vía. Enorme júbilo se despertó en el resto de la nación.

Hubo un armisticio que solo duró hasta el 6 de enero de 1934. Kundt fue destituido y reemplazado por el general Peñaranda. Los paraguayos no fueron lerdos y avanzaron hacia el norte siguiendo el río Pilcomayo. En marzo de 1934 los bolivianos sufrieron una derrota en Cañada Tarija pero se alzaron con su única victoria de la guerra: Cañada Strongest, la única mancha en la brillantísima carrera militar del futuro mariscal Estigarribia. Ballivián sobre el Pilcomayo y mirando hacia Argentina parecía inexpugnable y Estigarribia entendió que era mejor seguir andando hacia el norte dejándolo de lado y rodeándolo.

En el 16 de noviembre de 1934, el coronel Carlos Fernández ganó la importante victoria de El Carmen en territorio chaqueño considerado en ese entonces de Bolivia. Estigarribia se cuidó al mismo tiempo de opacar una incontenible contraofensiva enemiga. Consecuencia de esa batalla, Ballivián ya sin suministros se rindió, las tropas paraguayas siguieron yendo en pleno territorio boliviano y el presidente Salamanca fue depuesto por insatisfechos oficiales bolivianos.

Con los últimos restos del ejército boliviano se intentó un ataque más pero Estigarribia entendió que tomando antes los vitales pozos de agua de Yrendague en medio de un espantoso desierto ganaría algo importante. Así lo hizo gracias a su oficial Eugenio Garay y el desastre enemigo fue pavoroso. Así hubo vía expedita hacia el río Parapití antiguo límite colonial del Paraguay en ese entonces posesión (de facto) soberana boliviana a donde llegaron los guaraníes quienes partieron hace tres años atrás desde el ya lejano río Paraguay. Victoria consumada el 16 de enero de 1935. Todo el Chaco paraguayo y parte del territorio enemigo ya estaban en manos efectivas paraguayas.

El 16 de abril de 1935 caía Charagua, primera y única ciudad boliviana que sufrió los embates bélicos. Los bolivianos alarmados rebasaron a los paraguayos pero en Ingaví donde el 7 de junio de 1935 fueron derr