El Virreinato de Perú y la Audiencia de Charcas tenían la autoridad nominal sobre el Paraguay, mientras Madrid por lo general desatendía esa colonia para evitar las complejidades, el gasto de gobernar y defender una colonia remota que había demostrado una lealtad inicial pero para luego no tener mucho valor en el vasto imperio español. Por esa razón los gobernadores del Paraguay no tenían ninguna tropa real a su disposición dependiendo así de una milicia irregular compuesta por colonos. Los paraguayos nativos se aprovecharon de esta situación y exigieron que las cédulas del año 1537 les dieran el derecho para elegir y deponer a sus gobernadores. La colonia (en particular el cabildo de Asunción) se granjeó la reputación de ser una frecuente tierra revoltosa contra la Corona

Las tensiones entre las autoridades reales y los colonos alcanzaron el pico máximo en 1720 a causa del estado de los jesuitas cuyos esfuerzos por organizar a los indios habían negado a los colonos el usufructo a la labor india. Una gran rebelión conocida como la Revuelta Comunera estalló cuando el virrey en Lima reintegró a un gobernador pro-jesuita a quien los colonos ya habían depuesto antes. Esa revuelta era un ensayo en varias formas de los eventos que desembocaron en la Independencia de 1811. Las familias más prósperas de Asunción (cuyas plantaciones de tabaco y de yerba mate competían directamente con los jesuitas) organizaron esa revuelta pero cuando el movimiento atrajo apoyo de los campesinos pobres en el interior, los ricos la abandonaron y seguidamente solicitaron a las autoridades reales la restauración del orden. Como respuesta, los campesinos empezaron a incautar propiedades de la clase alta y llevárselas al campo. Un ejército radical casi capturaba Asunción e irónicamente fue repelido por las tropas indias provenientes de las reducciones jesuíticas.

La revuelta era el síntoma de un declive. Desde la refundación de Buenos Aires en 1580, el firme deterioro de la importancia de Asunción contribuyó a crecer la inestabilidad política dentro de la provincia. En 1617 la provincia del Río de la Plata fue dividida en dos provincias más pequeñas: el Paraguay, con Asunción como capital y el Río de la Plata con Buenos Aires como ciudad principal. Con esta acción, Asunción perdió el mando del estuario del río de la Plata y pasó a ser dependiente de Buenos Aires para envíos marítimos. En 1776 la Corona creó el Virreinato de Río de la Plata; Paraguay que era subordinado a Lima pasó a ser una región controlada por Buenos Aires. Localizado en la periferia del imperio, el Paraguay sirvió como un estado tapón: los portugueses bloquearon la expansión territorial paraguaya en el norte, los indios también lo bloquearon, hasta su expulsión, en el sur y los jesuitas lo bloquearon en el este. Se forzaron a jóvenes paraguayos a servir en la milicia colonial para realizar giras extendidas lejos de casa y eso contribuyó a una severa escasez obrera.

Debido a que Paraguay estaba ubicado lejos de los centros coloniales, tenía muy poco poder de mando en las decisiones importantes que afectaban su economía. España se apropió buenas partes de la riqueza de Paraguay a través de pesados impuestos y demás regulaciones. Al mismo tiempo, España estaba recolectando la mayoría de la riqueza del Nuevo Mundo para importar productos fabricados de los países más industrializados de Europa especialmente Inglaterra. Los comerciantes españoles pedían crédito de los comerciantes británicos para financiar sus compras, a su vez los comerciantes de Buenos Aires pedían crédito de España, la gente de Asunción pedían prestado de los porteños (naturales de Buenos Aires) y finalmente los peones paraguayos (campesinos sin tierra en deuda con los propietarios) compraban mercadería a crédito. El resultado era una horrible pobreza en el Paraguay y un imperio empobrecido espiral y paulatinamente.

La Revolución Francesa, el ascenso de Napoleón Bonaparte, y la guerra subsecuente en Europa inevitablemente debilitó la capacidad de España para controlar sus colonias. Cuando las tropas británicas intentaron invadir y dominar Buenos Aires en 1806, el ataque fue reprimido por los residentes de la ciudad con alguna ayuda paraguaya, no por España. La invasión napoleónica de España en 1808, la captura del rey español Fernando VII (gobernó 1808 y 1814-33) y la imposición de Napoleón en el trono hispánico a su hermano, José Bonaparte desunió lo que quedó de los eslabones entre la metrópoli y sus satélites. José no tenía ningún tipo de apoyo ni lealtad en la América española por lo tanto sin un rey reconocido, todo el sistema colonial perdió su legitimidad y los colonos se sublevaron. Alentados los porteños por su reciente victoria sobre las tropas británicas, el cabildo de Buenos Aires depuso al virrey español el 25 de mayo de 1810 y juró gobernar en nombre de Fernando VII.

La acción porteña tendría consecuencias imprevistas para las historias de Argentina y Paraguay. Las noticias de los eventos en Buenos Aires aturdieron a los ciudadanos de Asunción quienes solían ser fieles a la posición realista al principio. Pero no importa cuán grave habían sido las ofensas del antiguo régimen, los paraguayos no quisieron acatar las órdenes de los porteños, naturales de un otrora pago escuálido en medio de una pampa vacía cuando el Paraguay era toda una potencia colonial en el Imperio español...

Los porteños insistieron en su esfuerzo para englobar al Paraguay bajo su mando escogiendo a José Espínola y Peña como su portavoz en Asunción. Espínola era "quizás el paraguayo más odiado de su época" según las palabras de historiador John Hoyt Williams. La recepción de Espínola en Asunción no fue para nada cordial, en parte porque se había unido estrechamente a las políticas atroces del ex gobernador, Lázaro de Rivera, quien ordenó disparar sobre centenares de conciudadanos hasta que dimitió en 1805. Escapóse para el destierro al lejano norte de Paraguay, Espínola luego huyó a Buenos Aires y mintió sobre la magnitud de apoyo a favor de los porteños en el Paraguay y logró que el cabildo de Buenos Aires envíe unas tropas al norte. Manuel Belgrano, general y abogado porteño se puso a la cabeza de 1.100 hombres con la intención de entrar a Asunción. Pero las tropas paraguayas azotaron espectacularmente a los porteños en Paraguarí y después en Tacuarí. Sin embargo los oficiales de ambos ejércitos fraternizaron abiertamente durante la campaña. Gracias a estos contactos los paraguayos comprendieron que la dominación española en América del Sur acabaría por extinguirse y que en ellos, no los españoles, está el verdadero poder.

Si el caso de Espínola y Belgrano sirvieron para despertar las primeras pasiones nacionalistas en Paraguay, las acciones enfermizas y concebidas por los realistas paraguayos que aún permanecían en la colonia las inflamaron. Creyendo que los oficiales paraguayos que habían fustigado al ejército porteño representaban una amenaza directa a su gobierno, el gobernador Bernardo de Velasco dispersó y desarmó las fuerzas bajo su orden y envió la mayoría de los soldados a casa ni siquiera pagarles por sus ocho meses de servicio. Velasco ya había perdido el respeto de sus gobernados cuando huyó del campo de batalla en Paraguarí pensando que Belgrano iba a ganar. Como último disgusto, el cabildo de Asunción solicitó la protección del ejército portugués contra las fuerzas de Belgrano cuando éstas solo acamparon justo al lado de la frontera de la actual Argentina. Lejos de sostener la posición del cabildo, un movimiento encendió un levantamiento y el derrocamiento de la autoridad española al mismo instante en Paraguay en la noche del 14 y la madrugada del 15 de mayo de 1811.

La independencia se declaró formalmente el 17 de mayo.

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