La historia del Paraguay empezó indirectamente en 1516 con la expedición fallida de Juan Díaz de Solís al estuario del Río de la Plata que divide los actuales Argentina y Uruguay. Después de la muerte canibalizada de Solís en manos de indios charrúas (La versión mas antigua atribuye el festín a los charrúas. pero los antropólogos dirán que los charrúas eran pámpidos, cazadores, recolectores o sea, paleolíticos. Y los que poseen esta cultura, no comen gente. En cambio sí lo hacen los neolíticos, cultivadores, para poder suplir carencias proteicas. En síntesis: los sospechosos de la comilona son los guaraníes, que poblaban las islas del Río de la Plata, pero no habitaban los territorios de tierra firme en esa región. Esos isleños eran cultivadores, característica que no es propia de charrúas sino de guaraníes), lo que quedó de la expedición nombró al estuario "Río de Solís" y se marchó a España pero en el camino de regreso, naufragó uno de los barcos enfrente de la isla Santa Catalina en la actual costa brasileña. Entre los sobrevivientes estaba Alejo García, un aventurero portugués que había adquirido conocimientos del guaraní viviendo entre los indigenas. Mediante ese melodioso idioma, García se maravillaba con narraciones sobre "El Rey Blanco" quién, se decía, vivía más allá al oeste y gobernaba ciudades de incomparable riqueza y grandioso esplendor. García finalmente rejuntó unos hombres y recolectó suficientes suministros para un viaje al interior y finalmente logró dejar la isla Santa Catalina tras casi ocho años de permanencia para poder hacer la tan anhelada incursión hacia los dominios de "El Rey Blanco".

Marchando hacia el oeste, el grupo de García descubrió las cataratas de Iguazú (en guaraní, "Aguas Grandes"), cruzó el río Paraná (según el historiador Efraim Cardozo, solo habría cruzado el Paraná a la altura del Monday y que las Cataratas fueron descubiertas por Alvar Núñez Cabeza de Vaca, no por Alejo García, años después),y llegó al sitio de la actual Asunción trece años antes de que fuera fundada. Allí el grupo reclutó un ejército pequeño de 2.000 guerreros guaraníes locales como refuerzo para invadir las tierras prometedoras y debió adentrarse en el Chaco, un semidesierto áspero. Ahí debieron enfrentarse con duros obstáculos como la sequedad, diluvios y las tribus chaqueñas indias sumamente peligrosas pero no tanto como los indios guaraníes canibales que acompañaban a García. Eso fue entre fines de 1524 y comienzos de 1525.

García fue el primer europeo en cruzar el Chaco y logró penetrar las defensas exteriores del Imperio Inca en las colinas de los montes Andes en la actual Bolivia, ocho años antes que el fiero y codicioso Francisco Pizarro. El grupúsculo mixto entró en plan de pillaje alzándose con un botín impresionante de plata pero antes de que el ejército del Inca reinante, Huayna Cápac, llegara para presentarle combate, se retiró en orden con el botín a cuestas pero Alejo García fue asesinado por sus aliados indios cerca de la actual ciudad de San Pedro sobre el río Paraguay respetando la vida de su hijo, el primer mestizo paraguayo. Pero las noticias de la correría en el país incaico sedujeron a posteriores exploradores españoles y atrajeron a Sebastián Gaboto al Río Paraguay dos años después.

Hijo del famoso explorador genovés Juan Gaboto (quién había llevado a cabo la primera expedición europea a América del Norte), Sebastián Gaboto estaba navegando al Oriente en 1526 cuando oyó hablar de las hazañas de García y dedujó que el Río de Solís podría proporcionar un pasaje más fácil al Pacífico y al Oriente que los laberintos traicioneros y tormentosos del Estrecho de Magallanes que era el paso conocido en ese entonces para poder ir hacia las riquezas de Perú. Gaboto fue el primer europeo en decidir explorar a conciencia el estuario del Plata.

Dejando una fuerza pequeña en la orilla norteña del anchuroso estuario, Gaboto procedió tranquilamente por el río Paraná por aproximadamente unos 160 kilómetros y fundó un fortín llamado Sancti Spiritu cerca de la actual ciudad argentina de Rosario. Continuó aguas arriba para otros 800 kilómetros más, más allá de la confluencia con el río Paraguay siempre sobre el Paraná. Cuando la navegación se tornó dificultosa, Gaboto retrocedió no sin obtener algunos objetos de plata que los indios del lugar afirmaron que venían bien lejos de una tierra al oeste. De ese modo Gaboto decidió desandar su ruta en el río Paraná y entrar en el río Paraguay. Aproximadamente cuarenta kilómetros debajo del sitio de Asunción, Gaboto encontró una tribu guaraní con posesión de objetos plateados, quizás algunos de los despojos del tesoro de García. Creyendo haber encontrado la ruta hacia las riquezas del Perú, Gaboto nombró al río Paraguay como "Río de la Plata", aunque hoy el nombre sólo se aplica al estuario donde a sus orillas está actualmente la ciudad de Buenos Aires.

Gaboto se volvió a España en 1530 y el emperador Carlos V (1519-56) fue informado sobre sus descubrimientos. Carlos V le dio permiso a Don Pedro de Mendoza para poder montar una expedición al estuario del Plata. El emperador también nombró gobernador del Río de la Plata a Mendoza y le concedió el derecho de nombrar a su sucesor. Pero Mendoza, un hombre enfermizo, perturbado, incapaz de ser líder cuya crueldad casi minó la expedición. Escogiendo lo que probablemente sea el peor sitio del continente para el primer villorrio español en América del Sur, Mendoza construyó un fortín en un pésimo puerto natural en el lado del sur del estuario del Plata en una llanura inhóspita fuertemente azotada por los vientos en 1536. Polvoriento en la estación seca, un cenagal en las lluvias, el lugar estaba poblado por la feroz tribu querandí para mayor desgracia española. Al nuevo fortín se le nombró "Buenos Aires" (Nuestra Señora del Buen Ayre para ser exactos), aunque apenas era un lugar que uno visitaría para pescar un "buen aire".

Mendoza provocó que el pueblo querandí declarara la guerra a los europeos. Millares de esos aborígenes, los timbú y sus aliados, los charrúas sitiaron la miserable compañía de soldados aventureros y hambreados. Los españoles se vieron obligados hasta de comer ratas y los cadáveres de sus camaradas difuntos.

Entretanto, Juan de Ayolas que era el segundo de Mendoza y a quién se le había enviado aguas arriba en ruta de reconocimiento, volvió con una providencial carga de maíz y noticias de que el fuerte de Gaboto en Sancti Spiritu había sido abandonado. Mendoza despachó a Ayolas rápidamente para explorar una posible ruta a Perú. Acompañado por Domingo Martínez de Irala, Ayolas navegó otra vez hacia el norte hasta que llegó a una bahía pequeña en el río Paraguay que bautizó Candelaria, el actual Fuerte Olimpo. Dejando a Irala como lugarteniente suyo, Ayolas se aventuró en el Chaco en búsqueda de la Sierra del Plata llegando a saquear el Perú y nunca se lo volvió a ver de nuevo aunque se cree que lo hayan matado los payagua, indios chaqueños.

Mendoza ordenó a dos miembros de la expedición, Juan de Salazar de Espinosa y Gonzalo de Mendoza a buscar a Ayolas mientras él los esperaría a bordo de sus buques enfrente de Buenos Aires no en tierra firme. Ambos exploraron el río Paraguay y se detienen en un excelente anclaje. Ahí comenzaron a construir un fuerte el 15 de agosto de 1537, la fecha de la Fiesta de la Asunción, y lo llamaron Asunción (Nuestra Señora de Santa María de la Asunción). Ambos declararon que era un buen lugar de "amparo y reparo de la conquista". Luego subieron río arriba y se encontraron con Irala quien tenía órdenes de esperar a su jefe Ayolas. Los tres hombres lo buscaron sin resultados positivos. Entonces Salazar y Gonzalo de Mendoza descendieron el río de regreso a Asunción. Irala luego de esa fundación debió de librar unas batallas contra los indios kario dueños de esa tierra capitaneados por su mitológico cacique Avambae, debiendo vencerlos duramente al pie de un cerro que domina la vista de la actual Asunción. Esa formación geográfica fue bautizada como Lambaré,españolizando así el nombre del cacique vencido. Hoy es una populosa ciudad vecina a la capital paraguaya. A la larga esos indios kario se aliaron con sus vencedores para hacer frente ante los indios guerreros payagua y guaikuru. En prenda de alianza, los kario dieron mujeres a los españoles, tocando hasta diez féminas a cada jefe español.

Después de unos 20 años, el pago tenía una población de aproximadamente 1.500 personas. Los embarques transcontinentales de plata atravesaron ese villorio desde el Perú hacia Europa, de esa forma Asunción se convirtió en el núcleo de una provincia española que abarcó una porción grande de Sudamérica, tan grande que fue apodada como la "Provincia Gigante de las Indias". Asunción también era la base en donde esa parte sudamericana fue colonizada. Los españoles se movieron hacia el norte, por el Chaco, para fundar Santa Cruz en la actual Bolivia; hacia el este para ocupar el resto de Paraguay actual; y hacia el sur a lo largo del río Paraná para refundar Buenos Aires en 1580. Ya antes había sido abandonado por sus defensores para poder cobijarse en Asunción en 1541. Desde Asunción han partido varias expediciones más para fundar fortines que hoy día son grandes ciudades sudamericanas lo cual le valió a Asunción el apodo de "Madre de Ciudades" que aún llena de orgullo a los asuncenos.

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